Антагонист CCR5 снижает ВИЧ

Молекулярная нейродегенерация, том 16, Номер статьи: 78 (2021) Цитировать эту статью

4087 Доступов

8 цитат

15 Альтметрика

Подробности о метриках

Нейрокогнитивные нарушения присутствуют у 50% ВИЧ-инфицированных лиц и часто связаны с болезнью Альцгеймера (БА), патологиями головного мозга, включая повышенное бета-амилоида (Аβ) и гиперфосфорилирование тау. Здесь мы стремились определить, вызывает ли инфекция ВИЧ-1 БА-подобные патологии на модели гуманизированных мышей с ВИЧ/СПИДом и изменяет ли антагонист CCR5 маравирок патологию, вызванную ВИЧ.

Мышей NOD/scid–IL-2Rγcnull, которым привиты лейкоциты человеческой крови, заражали ВИЧ-1, оставляли без лечения или лечили маравироком (120 мг/кг дважды в день). Человеческие клетки в крови животных определяли количественно еженедельно с помощью проточной цитометрии. Животных умерщвляли на третьей неделе после заражения; Вирусную нагрузку в крови и тканях определяли количественно с помощью ИФА на антиген р24, РНКскопа и кПЦР. Клетки человека (HLA-DR+), Aβ-42, фосфо-тау, нейрональные маркеры (MAP 2, NeuN, нейрофиламент-L), белок, активирующий гамма-секретазу (GSAP), и плотное соединение гематоэнцефалического барьера (BBB) ​​(TJ). ) экспрессию и транскрипцию белков определяли количественно в тканях головного мозга методами иммуногистохимии, иммунофлуоресценции, иммуноблоттинга и кПЦР. Плазменный Aβ-42, клеточное поглощение Aβ-42, высвобождение и трансэндотелиальный транспорт определяли количественно с помощью ELISA.

ВИЧ-1 значительно снизил количество (h)CD4+ Т-клеток человека и соотношение hCD4/hCD8; снижение экспрессии белков ГЭБ TJ клаудина-5, ZO-1, ZO-2; и увеличение количества клеток HLA-DR+ в тканях головного мозга. Примечательно, что у ВИЧ-инфицированных животных наблюдалось увеличение уровня Aβ-42 в плазме и мозге и фосфо-тау (треонин181, треонин231, серин396, серин199), что связано с усилением транскрипции GSAP, фермента, который катализирует образование Aβ, и потерей MAP 2, NeuN, и нейрофиламент-L. Лечение Маравироком значительно снизило вирусную нагрузку в крови и мозге, предотвратило вызванную ВИЧ потерю нейрональных маркеров и белков TJ; уменьшал инфильтрацию HLA-DR+ клеток в тканях головного мозга, значительно уменьшал вызванное ВИЧ увеличение Aβ-42, GSAP и фосфо-тау. Маравирок также уменьшал задержку Aβ и повышал высвобождение Aβ в макрофагах человека; уменьшал рецептор конечных продуктов гликирования (RAGE) и повышал экспрессию белка-1, связанного с рецептором липопротеинов низкой плотности (LRP1), в эндотелиальных клетках головного мозга человека. Маравирок индуцировал трансэндотелиальный транспорт Aβ, который блокировался антагонистом LRP1, но не антагонистом RAGE.

Маравирок значительно снижал индуцированный ВИЧ амилоидогенез, ГСАП, фосфо-тау, нейродегенерацию, изменения ГЭБ и инфильтрацию лейкоцитов в ЦНС. Маравирок увеличивал клеточный отток Aβ и трансэндотелиальный транспорт Aβ по путям LRP1. Таким образом, терапевтическое воздействие на CCR5 может снизить виремию, сохранить ГЭБ и нейроны, увеличить отток Aβ в мозг и уменьшить БА-подобные нейропатологии.

Вирус иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1) проникает в клетки-мишени путем связывания своего оболочечного гликопротеина gp160 с рецептором CD4 и/или корецепторами, такими как рецептор хемокинов CC типа 5 (CCR5) и рецептор хемокинов CXC типа 4 (CXCR4). [1]. CCR5- и CXCR4-тропные вирусные штаммы используют CCR5 и CXCR4 соответственно в качестве корецепторов для проникновения и инфицирования клеток-мишеней; тогда как некоторые штаммы ВИЧ являются двухтропными и могут использовать CCR5 и/или CXCR4 [1]. CCR5 экспрессируется на нескольких типах клеток, включая эндотелиальные клетки головного мозга [2], Т-клетки, дендритные клетки и лейкоциты [3, 4]. У ВИЧ-инфицированных людей на ранних стадиях инфекции преобладают CCR5-тропные вирусы, тогда как CXCR4-тропные вирусы обычно появляются на более поздних стадиях [3, 4]. Важность CCR5 при ВИЧ-инфекции и патологии синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) была продемонстрирована исследованиями, показавшими, что делеция 32 пар оснований в гене CCR5 приводит к устойчивости к инфекции ВИЧ-1 или замедлению прогрессирования до СПИДа [5, 6]. . Учитывая важность CCR5 в передаче, инфекции и прогрессировании заболевания ВИЧ-1, этот хемокиновый рецептор стал основной терапевтической мишенью для профилактики и лечения ВИЧ/СПИДа. Маравирок (MVC, Selzentry, ViiV Healthcare) — низкомолекулярный антагонист CCR5 с благоприятными фармакокинетическими и фармакодинамическими профилями безопасности [7, 8], одобренный FDA для лечения CCR5-тропной ВИЧ-инфекции как при антиретровирусной терапии (АРТ, так и при антиретровирусной терапии). )-наивные и ранее проходившие лечение пациенты [9, 10].